Mitochondriálne dedenie DNA: Proces a genetické implikácie

Úvod

Genetické mutácie sú základom mnohých ochorení a stavov, ktoré ovplyvňujú ľudský život. Tieto mutácie môžu byť dedičné, prenášané z generácie na generáciu, alebo môžu vzniknúť de novo. V tomto článku sa zameriame na špecifický typ genetického dedenia, a to na dedenie mitochondriálnej DNA (mtDNA), a preskúmame jeho mechanizmy, dôsledky a význam pre vznik mitochondriálnych ochorení. Cieľom je poskytnúť komplexný prehľad o tomto procese, ktorý je dôležitý pre pochopenie genetických základov mnohých ochorení.

Genetické mutácie

Genetické choroby sú spravidla podmienené mutáciami. Mutácia môže byť ďalej prenášaná rodičovskou zárodočnou bunkou (vajíčkom alebo spermiou) z generácie na generáciu. Z toho aj pochádza historický výraz dedičná choroba. Mutácia však môže v rodičovskej zárodočnej bunke vzniknúť nanovo. Dokonca aj po počatí sa môžu, počas bunkového delenia, vyskytnúť somatické mutácie a viesť ku geneticky podmieneným ochoreniam. Nahromadenie somatických mutácii v priebehu života hrá úlohu pri vzniku nádorov.

Typy genetických porúch

Genetické choroby rozdeľujeme na:

• Chromozomálne poruchy
• Monogénne podmienené poruchy
  • Autozomálne recesívne ochorenia
  • Autozomálne dominantné ochorenia
  • X-chromozomálne ochorenia
• Mitochondriálne ochorenia
• Multifaktoriálne (geneticky podmienené, polygénne) ochorenia

Chromozómové poruchy

Chromozómové poruchy sú jedinými geneticky podmienenými poruchami, pri ktorých sú zmeny rozoznateľné vo svetelnom mikroskope. Zmeny sa týkajú počtu chromozómov (numerická odchýlka) alebo chromozómovej štruktúry (štrukturálna odchýlka). Konzekvencia pre celý organizmus nasleduje, ak pribudne, alebo ak sa stratí chromozómový materiál. V prípade pohlavných chromozómov nevyhnutne nenasleduje pre danú osobu konzekvencia.

Asi 0,5% všetkých novorodencov má zmenu na chromozómoch. Na rozoznanie chromozómových porúch slúži chromozómová analýza, ktorá zvyčajne vyplynie z analýzy bielych krviniek v krvi, ale môže sa robiť aj na bunkách iných tkanív. Niektoré chromozomálne poruchy môžu byť spôsobené nielen numerickou ale aj štrukturálnou odchýlkou. Pre odhad možného rodinného nahromadenia je rozlišovanie veľmi dôležité.

Prečítajte si tiež: Ako dediť výsluhový dôchodok?

Numerické odchýlky vznikajú následkom chybného delenia chromozómov pri tvorení zárodočných buniek, pričom sa jedná o náhodné javy. Častosť výskytu súvisí s vekom matky a značne stúpa od 35. roku života. Hoci aj translokačná trizómia 21 môže vzniknúť náhodne, je taktiež možné, že spočíva v prestavbe chromozómu jednej rodičovskej časti. Takáto chromozomálna prestavba je výmenou kúskov medzi dvomi chromozómami, a to bez straty alebo pridania genetického materiálu (skrížená translokácia), a preto je aj bez chorobných následkov. Nositeľov skríženej translokácie však môžu tvoriť zárodočné bunky, u ktorých už genetický materiál nie je vyvážený a v závislosti od zúčastnených chromozómových úsekov môže viesť k rôznym chorobným príznakom. Predtým než sa narodí choré dieťa, sa skrížená translokácia môže vyskytovať v rodine nepozorovane.

Monogénne podmienené choroby

Pri týchto ochoreniach je zmena v jednom géne rozhodne zodpovedná za ochorenie. Medzi 100 novorodencami má asi jedno dieťa ochorenie, ktoré je založené na zmene jedného jediného génu. Niektoré geneticky podmienené poruchy sa prejavujú až počas života. Tak sú ochorenia látkovej výmeny alebo ochorenia svalov zreteľné často až v detskom veku, ako Huntingtonova Chorea, alebo aj niektoré nádorové ochorenia, ktoré sa ukážu až v zrelom veku. Dovedna možno predpokladať, že asi viac než 5% všetkých novorodencov má nejakú genetickú zmenu, ktorá skôr alebo neskôr vedie k nejakému ochoreniu.

Autozomálne recesívne ochorenia

O autozomálne recesívnom ochorení hovoríme vtedy, keď na istej lokalizácii génov vykazujú zmenu obe kópie (alely) zodpovedajúceho génu (otcovského aj materského). Ak je zmenená len jedna kópia génu, ochorenie sa neprejaví, pretože druhá normálna kópia génu na kompenzáciu následkov zmeny postačí. Ak sa autozomálne recesívne ochorenie vyskytne u dieťaťa zdravých rodičov, musíme vychádzať z toho, že obaja rodičia majú okrem normálnej kópie na danej lokalizácii génu aj jednu zmenenú kópiu génu. Na základe zobrazenia je jasné, prečo je pri autozomálne recesívnej dedičnosti pravdepodobnosť ochorenia u detí 25%. Pritom každý malý obdĺžnik zodpovedá kópii určitého génu. Pokiaľ je jeden z rodičov už chorý, teda sú u neho (u nej) obe kópie zmenené, stúpa pravdepodobnosť ochorenia u potomkov z 25% na 50%. Ak sú chorí obaja rodičia, ochorejú rovnako aj všetci potomkovia.

Autozomálne dominantné ochorenia

O autozomálne dominantnom ochorení hovoríme, ak na danej lokalizácii génu vykazuje jedna kópia (alela) daného génu (otcovská alebo materská) zmenu, ktorá vedie k chorobným prejavom, aj napriek druhej normálnej kópii. Na základe zobrazenia je jasné, prečo pri autozomálne dominantnej dedičnosti činí pravdepodobnosť rovnakého ochorenia u detí jedného chorého rodiča 50%.

X-chromozomálne ochorenia

Pri X-chromozomálnych ochoreniach leží lokalizácia génu pre dané ochorenie na chromozóme X (ženský pohlavný chromozóm). Preto je výskyt ochorenia viazaný na pohlavie. Pri X-chromozómových ochoreniach dochádza u chlapcov k ochoreniu následkom zmeny jedinej génovej kópie na danej lokalizácii génu, lebo majú popri chromozóme Y iba jeden chromozóm X. U žien a dievčat, ktoré vždy majú dva chromozómy X, naproti tomu ku chorobným prejavom nedochádza. Môžu byť však prenášačkami ochorenia (konduktorkami). Pre synov konduktoriek činí pravdepodobnosť zachovania génovej zmeny, a tým aj ochorenia 50%, kým dcéry môžu byť s tou istou pravdepodobnosťou prenášačkami. Dedenie z otca na syna nie je možné. Známym príkladom na X-chromozómové ochorenie je krvácavosť (hemofília), na ktorú môžu ochorieť takmer iba muži.

Prečítajte si tiež: Nároky na dedičstvo po manželovi

Multifaktoriálne ochorenia

Pri geneticky podmienených, multifaktoriálnych ochoreniach zohrávajú značnú úlohu, na základe istej genetickej dispozície, aj faktory prostredia, ktoré ich buď vyvolávajú alebo modifikujú. Vzhľadom na genetické komponenty sa väčšinou vychádza z množstva zmien v rozličných génoch, ktorých účinok sa nahromadí. Tieto ochorenia sú časté a nezriedka sa dostavia až v priebehu života. K multifaktoriálnym ochoreniam patria senná nádcha s častosťou od 8 do 100, diabetes s 2 až 100 alebo epilepsia s 1 až 200 osobami. Aj niektoré vývojové anomálie ako napr. vrodený rázštep hornej pery, čeluste a tvrdého podnebia alebo defekty neurálnej rúry, patria k tejto skupine ochorení. Tieto sa vyskytujú s častosťou asi len od 1-2 na 1000.

Mitochondriálne dedenie

Charakteristika mitochondrií

Mitochondrie sú bunkové organely, ktoré sú zodpovedné za produkciu energie vo forme ATP (adenozíntrifosfát) prostredníctvom procesu oxidatívnej fosforylácie. Majú vlastnú DNA (mtDNA), ktorá je kruhová a obsahuje 37 génov. Tieto gény kódujú dôležité proteíny pre fungovanie mitochondrií. Na rozdiel od jadrovej DNA, ktorá je dedená od oboch rodičov, mtDNA je dedená výlučne od matky.

Mechanizmus dedenia mtDNA

Mitochondriálne ochorenia môžu spočívať v mutácii jedného úseku (génu) kruhovitej mitochondriálnej DNA. Mitochondrie sú prenášané na potomkov iba od matiek plazmou vajíčok. Mužské zárodočné bunky naproti tomu nemajú takmer žiadne mitochondrie. Typické pre mitochondriálnu dedičnosť je preto prípad, že deti chorej ženy, avšak nikdy nie deti chorého muža, taktiež ochorejú. Obe pohlavia sú však postihnuté rovnako.

Heteroplazmia a homoplazmia

Pravdepodobnosť ochorenia pre deti chorej ženy je veľmi vysoká a dosahuje až 100%. Ak sa však mutácia u nejakej osoby vytvorila nanovo, môže sa najprv obmedziť len na jednotlivé tkanivá, resp. na časť buniek jedného tkaniva (heteroplazmia). V tomto prípade je pravdepodobnosť prenosu na potomstvo nižšia. Podiel mutácií sa mení s bunkovým delením.

Heteroplazmia je stav, keď v bunke existujú mitochondrie s mutovanou mtDNA aj s normálnou mtDNA. Miera heteroplazmie môže ovplyvniť závažnosť ochorenia. Ak je podiel mutovanej mtDNA vysoký, ochorenie sa prejaví závažnejšie. Homoplazmia je stav, keď všetky mitochondrie v bunke majú buď mutovanú alebo normálnu mtDNA.

Prečítajte si tiež: Podmienky dedenia DDS

Klinické prejavy mitochondriálnych ochorení

Mitochondriálne ochorenia môžu mať veľmi variabilné klinické prejavy, pretože mitochondrie sú prítomné vo všetkých bunkách tela a zohrávajú kľúčovú úlohu v energetickom metabolizme. Najčastejšie sú postihnuté orgány s vysokými energetickými nárokmi, ako napríklad mozog, svaly, srdce a oči. Medzi typické príznaky patria svalová slabosť, neurologické problémy, poruchy zraku, srdcové problémy a endokrinné poruchy.

Diagnostika a liečba mitochondriálnych ochorení

Diagnostika mitochondriálnych ochorení je často náročná, pretože ich symptómy sú veľmi variabilné a môžu sa prekrývať s inými ochoreniami. Diagnostický proces zvyčajne zahŕňa klinické vyšetrenie, genetické testovanie mtDNA a biopsiu postihnutých tkanív.

Liečba mitochondriálnych ochorení je symptomatická a zameriava sa na zmiernenie príznakov a zlepšenie kvality života pacientov. Medzi používané lieky patria vitamíny, koenzým Q10 a antioxidanty. V niektorých prípadoch môže byť potrebná transplantácia orgánov.

Príklady genetických porúch

Odchýlky telových chromozómov (autozomálne trizómie)

Odchýlka telových chromozómov skoro vždy vedie k odumretiu plodu vo vnútri maternice, výnimku z toho tvorí trizómia chromozómov 13,18 a 21.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm je zriedkavá, zo životom nezladiteľná abnormalita, ktorá sa odvádza z prebytočného množstva chromozómu 13 a prináša ďalšie najrozličnejšie vývojové abnormality. Len 1% z postihnutých plodov sa môže narodiť.

Edwardsov syndróm (trizómia chromozómu 18)

Edwardsov syndróm je veľmi zriedkavá vo väčšine prípadov smrteľná abnormalita, ktorá sa odvádza z prebytočného množstva chromozómu 18 plodu. Pacienti mávajú veľké problémy so srdcom a sú mentálne zaostalí. Z postihnutých plodov 95% uhynie v plodovom veku. Bez vyšetrení sa táto abnormalita vyskytuje v každej 3 000-ej gravidite.

Downov syndróm (trizómia 21)

Downov syndróm je s častosťou 1 na 700 narodení najčastejším ochorením spôsobeným poruchou chromozómov. U ľudí s Downovým syndrómom sa chromozóm č. 21 alebo jeho časť vyskytuje v každej bunke namiesto zvyčajného dvojnásobku trojnásobne (trizómia 21). Vo väčšine prípadov existuje strojnásobenie celého chromozómu 21 (voľná trizómia). Avšak veľmi v malých prípadoch sa vyskytuje aj translokačná trizómia 21, pri ktorej je nadpočetný jeden úsek chromozómu 21. Ten sa prichytáva na iný chromozóm. V približne 94 % ide o voľnú trizómiu 21, pri ktorej existuje súvislosť medzi častosťou a vekom rodičky . ?V približne 4 % existuje translokačná trizómia 21, ktorá sa opätovne môže vyskytovať v jednej rodine, lebo „prenášačmi“ môžu byť zdravé osoby V tehotenstve existuje možnosť diagnostikovania downovho syndrómu u plodu pomocou chromozómovej už spomínanej analýzy choriónových klkov alebo amniocentézy (odber plodovej vody). V Nemecku sa predpôrodná chromozómová analýza odporúča všetkým ženám nad 35 rokov. Pretože budúce matky nad 35 rokov majú zvýšené riziko výskytu downovho syndrómu. Riziko downovho syndrómu priamoúmerne rastie s vekom matky.

Príznaky

Deti postihnuté downovým syndrómom okrem vonkajších príznakov, spomalenému vývoju motoriky, a zníženej inteligencie deti s downovým syndrómom majú taktiež často srdcové problémy, vývojové anomálie v žalúdočnom trakte, poruchy zraku či sluchu ba dokonca i leukémiu. Majú sploštenú tvár, šikmo položené oči, kožný záhyb na vnútornom očnom kútiku, malé uši, široké ruky s krátkymi prstami a neprerušovanú fizúru na rukách. Mávajú svalovú slabosť (hypotóniu), ktorá je nápadná najmä u menších detí. Rastú pomalšie a dosahujú telesnú výšku, ktorá leží pod bežným priemerom. Telesná hmotnosť je v prvých rokoch väčšinou podpriemerná, po puberte je typický prudký nárast hmotnosti. Často sa vyskytuje narušená funkcia štítnej žľazy. Kvôli odchýlkam v imunitnom systéme často dochádza k infekciám horných dýchacích ciest a k zápalom stredného ucha. Pomalý vývoj reči ale aj vývoj motoriky. Intelektuálne schopnosti sú znížené, pričom stupeň je veľmi variabilný. Len malá časť ľudí s Downovým syndrómom je duševne ťažko postihnutá (menej než 10 %).

Syndróm Smith Magenis

Podstatou tohto novo objaveného syndrómu je vrodená genetická vada, pri ktorej je postihnutý sedemnásty chromozóm. Jedným z hlavných prejavov choroby sú poruchy spánku, pretože spánkový hormón deti nevylučujú v noci, ako je tomu bežne, ale priebežne celý deň. Deti nedokážu kontrolovať emócie a majú problém s artikuláciou, logikou a nie sú schopné vnímať čas ani priestor. Charakteristické sú časté záchvaty sprevádzané sebapoškodzovaním. Dieťa má nižšie posadené uši, výraznú spodnú peru, často majú vyplazený jazyk a slintajú. Mentálny vývoj býva ukončený na úrovni približne štvorročného dieťaťa.

Huntingtonova chorea

Huntingtonova choroba, skrátene Huntington, či HD, skôr známa ako Huntingtonova chorea, je zriedkavé dedičné neurodegeneratívne ochorenie mozgu charakteristické nekoordinovanými trhavými pohybmi tela a znížením mentálnych schopností postihujúce jednotlivca oboch pohlaví. Dieťa sa autozomálne dominantne. Tieto príznaky sa u jednotlivcov môžu líšiť. Fyzické príznaky sa líšia menej, ale rozdielny priebeh poklesu mentálnych schopností môže viesť k sérii potenciálnych problémov, ktoré vyžadujú sústavnú ošetrovateľskú starostlivosť. Samotná choroba nie je smrteľná, ale výrazne oslabuje imunitný systém, a tak znižuje priemernú dĺžku života. Touto chorobou trpí 7 z 100 000 ľudí a existujú miesta s častejším výskytom. K nástupu fyzických príznakov dochádza postupne a môže začať v akomkoľvek veku, aj keď je štatisticky najbežnejší výskyt medzi dvadsiatym a štyridsiatym rokom života. Ak sa objaví pred dvadsiatym rokom, označuje sa ako juvenilná Huntingtonova choroba.

Hemofília

Hemofília je geneticky podmienené ochorenie prejavujúce sa poruchou zrážanlivosti krvi, čo sa navonok prejavuje chorobnou krvácania - krvnými výronmi do svalov alebo kĺbov a zníženou schopnosťou organizmu zastaviť krvácanie. Chorobou sa zaoberá hematológia.

• Hemofília A = absencia alebo nedostatok Faktoru zrážanlivosti VIII -80%
• Hemofília B = absencia alebo nedostatok Faktoru zrážanlivosti IX - 20%

Prenáša sa vo forme chybnej alely na chromozóme X, čiže ide o ochorenie gonozomálne recesívne. Zvyčajne postihuje len mužov (nie je príliš pravdepodobné, že by sa stretli dve chybné alely, žena s jednou chybnou alelou je len skrytá prenášačka. Muži nemôžu byť skrytými prenášačmi, sú buď chorí (v tom prípade sú všetky ich dcéry prenášačky a všetci synovia zdraví - za predpokladu, že matka nebola prenášačkou), alebo zdraví. Chybný gén sa viaže na chromozóm X, ktorý so sebou nesie osudnú informáciu. Ženy majú dva pohlavné chromozómy X, muži jeden X a jeden Y. To znamená, že všetky dcéry hemofilikov sú prenášačky, pretože dedia od otca postihnutý chromozóm X a všetci synovia hemofilikov sú zdraví, pretože od otca dedia chromozóm Y, na ktorý sa chybný gén neviaže. U detí ženy prenášačky môžu nastať vždy s 50% pravdepodobnosťou tieto prípady: - Môže sa narodiť syn, ktorý dedí od otca zdravý chromozóm Y a od matky poškodený chromozóm X. - je teda hemofilik. - S rovnakou pravdepodobnosťou však môže syn od tej istej matky získať zdravý chromozóm X a potom je zdravý. Tým hemofília v tejto dedičnej línii končí. - Ak sa narodí dcéra, získa od zdravého otca zdravý chromozóm X a od matky s 50% pravdepodobnosťou poškodený chromozóm X, je teda tiež prenášačkou. Existuje však 50% nádej, že zdedí aj od matky zdravý chromozóm a potom rad prenášačiek a chorých končí. Zhruba v 30% prípadov sa ale hemofília objaví novou mutáciou génov, bez toho, aby bolo zistené dedičstvo po predkoch.

Turnerov syndróm

Turnerov syndróm je genetická choroba, ktorá postihuje len dievčatá. Ženy majú normálne dva pohlavné chromozómy X, muži majú jeden X.

tags: #dedenie #mitochondriálnej #DNA #proces